Pada waktu dibuka jumlah murid ada 6 (enam) anak dengan jumlah guru 6 (enam) orang. Kepala Sekolah yang pertama kali adalah Dra. Sulastri Soedhiasih. Mula-mula sekolah ini menempati sebuah ruang kelas paling selatan SMP I Percobaan IKIP Yogyakarta. Sekolah Pendidikan Luar Biasa (SPLB) ini merupakan sekolah percobaan di bawah pembinaan Balai Penelitian Pendidikan (BPP) IKIP Yogyakarta.
Pada tahun kedua sekolah pindah ke kampung Mangunjayan (Jalan Ireda) di rumah Ibu Dra. Sulastri Soedhiasih karena ruang kelas diminta oleh yang berhak dan sambil menunggu pembuatan gedung baru. Pada tahun ini pulalah sekolah menempati gedung baru yang terletak di ujung timur laut SD I Percobaan IKIP Yogyakarta.
Pada tahun ketiga penelitian terpaksa dihentikan karena penelitian terputus, namun telah menunjukkan hasil yang positif bahwa anak-anak lambat belajar untuk mata pelajaran tertentu dapat mengikutinya di SD. Untuk pelajaran yang sulit anak diberi pelajaran secara individual di SPLB.
Tahun 1968 s.d 1975 SPLB dibawah Pembinaan Balai Penelitian Pendidikan (BPP) FIP IKIP Negeri Yogyakarta. Sejak berdiri tahun 1968 telah didirikan Yayasan Pembina SPLB Bagian C yang diketuai oleh Drs. Suradjiman.
Tahun 1975 s.d 1986 SPLB dibawah pembinaan Pusat Penelitian Pendidikan (P3) perubahan dari BPP FIP IKIP Negeri Yogyakarta.
Tahun 1986 dengan SK Mendikbud nomor 0706/O/1986, tertanggal 10 Oktober 1986 SPLB berubah menjadi SLB Bagian C Negeri 2 Yogyakarta. Mulai tahun pelajaran 1998/1999 lokasi sekolah berpindah dari Kompleks Sekolah Pujokusuman Jalan Kolonel Sugiyono 9 Yogyakarta 55152 telepon 376248 ke Jalan Panembahan Senopati 46 Yogyakarta 55121 Telepon 374358 menempati gedung bekas SMU 12 Yogyakarta yang berpindah lokasi ke Kabupaten Bantul.
Setelah otonomi daerah, dengan SK Gubernur DIY Nomor 126 tahun 2003 tanggal 1 Oktober 2003 berubah menjadi SLB Negeri 2 Yogyakarta dan dibawah pembinaan Pemerintah Provinsi Daerah Istimewa Yogyakarta (Dinas Pendidikan, Pemuda dan Olahraga Provinsi Daerah Istimewa Yogyakarta).
Guna meningkatkan pelayanan terhadap anak berkebutuhan khusus, SLB Negeri 2 Yogyakarta pada 2011 memberanikan diri untuk memperoleh sertifikat ISO 9001:2008. Dengan didukung oleh semua pihak program ini dijalaninya dengan penuh semangat dan kerjasama. Hampir satu tahun dalam menyusun dan menata dokumen mutu, akhirnya pada 9 Nopember 2012 oleh team audit eksternal SLB Negeri 2 Yogyakarta direkomendasikan untuk memperoleh Sertifikat ISO 9001:2008. Sekolah menjalankan program penerapan ISO 9001:2008.
Kepala sekolah saat ini dijabat oleh Ibu Dyah Sulistyawati, S.Pd.,M.Pd. Adapun kepala sekolah yang pernah menjabat adalah sebagai berikut:
| No | Nama | Menjabat Tahun |
|---|---|---|
| 1. | Dra. Sulastri Soedhiasih | 1968 – 1977 |
| 2. | Drs. Suradjiman | 1977 (beberapa bulan) |
| 3. | Dra. Rominah | 1977 – 1990 |
| 4. | P. Martono | 1990 – 2000 |
| 5. | Dra. Kris Dwiati | 2000 – 2003 |
| 6. | Drs. Tukimin | 2003 – 2006 |
| 7. | Drs. Darutuhanto | 2006 – 2009 |
| 8. | Sardiyana, S.Pd. M.A. | 2009 – 2010 |
| 9. | Martina Tri Wantini, S.Pd. | 2010 – 2012 |
| 10. | Sarwiasih, M.Pd. | 2012 – 2015 |
| 11. | Sri Muji Rahayu, S.Pd., M.Pd. | 2015 – 2018 |
| 12. | Dra. Tunzinah, M.Pd. | 2018 - 2022 |
